En Anaconda, un equipo de cine documental dirigido por el antropólogo Steven Cale (Eric Stoltz) y la directora Terri Flores (Jennifer Lopez) entra en el misterioso mundo del Amazonas para buscar a los legendarios indios shirishama. El cámara Danny (Ice Cube) se huele el peligro cuando el equipo recoge a un sospechoso pasajero: Paul Sarone (Jon Voight), un «hombre del río» carismático y solitario cuyos supuestos conocimientos sobre los shirishama atraen al equipo. Pero el motivo de Sarone para llevar al equipo a las profundidades del río es su oscura búsqueda de una letal anaconda de 12 metros, y lo sacrificará todo y a todos para encontrar a su rival. La expedición se convierte en una pesadilla en la jungla cuando Sarone lleva al equipo directamente a las fauces de la serpiente asesina y deben recurrir a sus recursos más primarios para sobrevivir.