La primera temporada consta de 22 episodios. Lincoln Burrows es acusado de ser el autor de un crimen que él dice no haber cometido: asesinar a Terrence Steadman, el hermano de la Vicepresidenta de los Estados Unidos. Lincoln es sentenciado a muerte y enviado a la Penitenciaría Estatal Fox River, para cumplir allí su condena hasta el día de su ejecución. Michael Scofield, el hermano menor de Lincoln, está convencido de la inocencia de su hermano y elabora un plan de escape de la prisión. Después de haber planeado la fuga, Michael roba un banco a mano armada para que lo encarcelen en Fox River. Dentro de la cárcel debe llevar a cabo su plan, pero debe superar obstáculos, sobrevivir en prisión y aliarse con otros presos para poder escapar con su hermano de la prisión antes de su fecha de ejecución. Mientras, fuera de la cárcel la abogada Veronica Donovan, amiga de infancia de los hermanos, hace todo lo posible para aclarar la conspiración que llevó a Lincoln a la cárcel, pero los agentes secretos de una organización conocida como La Compañía, hacen lo imposible para obstaculizar el trabajo de Verónica.